Qué es la tolerancia inmunológica que dio el Premio Nobel de Medicina a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 ha sido otorgado a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi por sus descubrimientos en la tolerancia inmunitaria periférica. Así comienza la esperada semana de los prestigiosos premios.
Mary E. Brunkow, del Instituto de Biología de Sistemas de Seattle (EE UU), Fred Ramsdell, de Sonoma Biotherapeutics, de San Francisco (EE UU), y Shimon Sakaguchi, de la Universidad de Osaka (Japón), han descubierto cómo se mantiene bajo control el sistema inmunitario. “El potente sistema inmunitario del cuerpo debe estar regulado; de lo contrario, podría atacar nuestros propios órganos”, explican los miembros del Instituto Karolinska. Los tres investigadores «hicieron descubrimientos revolucionarios sobre la tolerancia inmunitaria periférica, que impide que el sistema inmunitario dañe al organismo». Sus hallazgos han sentado las bases para un nuevo campo de investigación, impulsando el desarrollo de nuevos tratamientos, por ejemplo, para el cáncer y las enfermedades autoinmunes. “Sus descubrimientos han sido cruciales para comprender cómo funciona el sistema inmunitario y por qué no todos desarrollamos enfermedades autoinmunes graves”, añadió Olle Kämpe, presidente del Comité Nobel.
Los nombres de Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi no figuraban en las conocidas predicciones de Clavirate, aunque la inmunología tenía, no obstante, en olor de Nobel. Pero, ¿qué significa «tolerancia inmunológica periférica»?
Qué es la tolerancia inmunológica
En muy pocas palabras podríamos resumirlo así: la tolerancia inmunológica (o inmunitaria) es aquel mecanismo del sistema inmunitario que impide que sus acciones se dirijan hacia los componentes del propio organismo. Se supone que el sistema inmunitario nos protege de lo que es extraño o, más correctamente, anormal, de lo que se reconoce, biológicamente hablando, como ‘no propio’. Si algo no funciona correctamente, es decir, si el sistema inmunitario pierde la tolerancia a sus propios componentes, pueden surgir problemas, como las enfermedades autoinmunes. Enfermedades autoinmunes son, por ejemplo, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide o la diabetes de tipo 1. El Premio Nobel de Medicina 2025 a la tolerancia inmunológica recompensa el descubrimiento de cómo funciona (en parte). Como suele ocurrir, los tres científicos galardonados han añadido cada uno una pequeña pieza a nuestra comprensión actual de cómo funciona el mecanismo. Y esta vez lo han hecho en épocas y lugares muy distantes entre sí.
Tolerancia inmunológica: el descubrimiento de las células T reguladoras
La historia comienza al menos en la década de 1980, cuando a un lado del océano, en Japón, el joven científico Shimon Sakaguchi, del Instituto de Investigación del Centro Oncológico de Aichi, en Nagoya, realizó una serie de experimentos de trasplante en ratones privados de timo, gracias a los cuales desarrolló una teoría. El timo, órgano linfoide central, es crucial para la maduración de un componente de nuestro sistema inmunitario, los linfocitos T. En él se realiza la criba (simplificadora) de los linfocitos T y se eliminan los que atacan a los componentes del propio organismo. Sin embargo, los experimentos de Sakaguchi sugirieron que, además de esta tolerancia central, también existía una tolerancia inmunológica periférica, ya que era posible proteger a ratones que desarrollaban muchas enfermedades autoinmunes (aunque estaban privados del timo) si se les trasplantaban células T de ratones sanos. En la asamblea del Nobel recordaron un tipo concreto de células T, que presentaban dos marcadores característicos en su superficie (CD4 y CD25) y que se identificaron como linfocitos T reguladores.
Se tardó un tiempo en confirmar que estos linfocitos eran los protagonistas de esta tolerancia periférica. En otras palabras, para demostrar que funcionaban, si se quiere, de una forma un tanto anómala: en lugar de ayudar al sistema inmunitario, lo controlan, cuando es necesario, como cuando una respuesta puede ser excesiva y estar fuera de lugar (dirigida hacia componentes propios). De hecho, a las células T reguladoras, regs T o Tregs, se les reconoce una actividad que los expertos denominan ‘supresora’.
Tolerancia inmunológica: estudios genéticos
Al otro lado del océano trabajaban Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell, en Celltech Chiroscience. Ellos también habían estado trabajando con ratones con enfermedades autoinmunes, y una cepa en particular en la que centraron su investigación, con el esfuerzo de encontrar la base genética de las disfunciones observadas. Lo consiguieron, identificando mutaciones en el gen FOXP3 como las responsables de las respuestas autoinmunes alteradas. Unos años más tarde, demostraron que mutaciones en el mismo gen eran responsables de la enfermedad humana de base autoinmune Ipex («disfunción del sistema inmunitario, polendocrinopatía y enteropatía ligada al cromosoma X»). Este gen, como se indica en la página web de la Fundación Telethon, es crucial para el desarrollo de los linfocitos T reguladores, los mismos descubiertos por Sakaguchi. Se localiza en el cromosoma X y codifica para una proteína que actúa como factor de transcripción (es decir, regula la expresión génica).
Las posibles aplicaciones de la tolerancia inmunológica periférica
En la actualidad, se espera que estos descubrimientos ayuden al desarrollo de nuevas terapias allí donde se observe un mal funcionamiento del sistema inmunitario (o, como en los trasplantes de órganos, allí donde deba regularse de forma puntual). En el caso de las enfermedades autoinmunes, algunas estrategias pretenden aumentar el número o la acción de los regs T para desactivar las respuestas autoinmunes. A la inversa, en el caso de los tumores, sería útil contrarrestar su acción, para que las células enfermas sean más vulnerables al ataque del sistema inmunitario.
Las reacciones de la comunidad científica al Premio Nobel de Medicina
Las reacciones de varias figuras importantes de la comunidad científica fueron recogidas por el Science Media Centre (SMC) España.
La investigadora Pilar Martín Fernández, líder del grupo de investigación de Moléculas Reguladoras de los Procesos Inflamatorios en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares de España (CNIC), señaló que “Este hallazgo ha revolucionado nuestra comprensión de cómo el sistema inmune mantiene el equilibrio entre defensa y tolerancia. Gracias a las Tregs, el cuerpo puede prevenir respuestas autoinmunes, controlar la inflamación crónica y regular la respuesta a antígenos inocuos de la microbiota o alérgenos. Su disfunción se ha relacionado con múltiples enfermedades autoinmunes, cardiovasculares, metabólicas y neurodegenerativas.»
También asegura que “este conocimiento tiene implicaciones clínicas directas. En cáncer, por ejemplo, la presencia de Tregs puede suprimir la respuesta antitumoral, lo que ha llevado al desarrollo de estrategias terapéuticas para modular su actividad. Por otro lado, los tratamientos con inmunoterapia, como los inhibidores de puntos de control inmunitarios (checkpoint inhibitors), pueden romper esta tolerancia periférica y desencadenar efectos adversos inmunorrelacionados (irAEs), afectando múltiples órganos».