La enfermedad del Parkinson podría ser detonada por neuronas con burnout
En la actualidad se estima que el Parkinson afecta a más de 10 millones de personas en el mundo, convirtiéndola en la segunda enfermedad neurodegenerativa más común después del Alzheimer.
La enfermedad de Parkinson es una afección cerebral que empeora con el tiempo. Tiene su origen en la pérdida de neuronas productoras de dopamina, lo que altera la comunicación en los circuitos del cerebro que controlan el movimiento. El síntoma más conocido son los temblores involuntarios, pero también hay rigidez, lentitud de movimientos y problemas de equilibrio, además de manifestaciones no motoras como alteraciones del sueño, depresión o deterioro cognitivo.
Aunque el Parkinson no tiene cura, un mejor entendimiento de las causas que detonan la pérdida de neuronas dopaminérgicas podría desembocar en mejores tratamientos preventivos. Sin embargo, tampoco está claro qué desencadena ese deterioro, ni por qué ciertas neuronas (como las de una región del cerebro llamada sustancia negra, SNc) se ven más afectadas que otras (como las de la región del área tegmental ventral, VTA).
DunedinPACNI es una nueva herramienta que evalúa el estado de deterioro del cerebro y fue entrenada con decenas de miles de escáneres cerebrales.
“Una pregunta fundamental en la investigación del Parkinson ha sido por qué mueren las células más vulnerables a la enfermedad”, indica el doctor Ken Nakamura, investigador del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas. “Responder a esta pregunta podría ayudarnos a comprender por qué se produce la enfermedad y a encontrar nuevas formas de tratarla”.
Para resolver ese enigma, el doctor Nakamura encabezó un equipo interdisciplinario de investigadores. Su más reciente estudio, publicado en la revista académica eLife, demuestra que una estimulación prolongada de las neuronas dopaminérgicas puede resultar en degeneración neuronal progresiva. En otras palabras, esta terrible enfermedad podría ser provocada por células cerebrales con burnout.
¿Células que sufren desgaste de trabajo?
En lugar de burnout, los investigadores prefieren el término “hiperactividad neuronal sostenida”, y para determinar si este fenómeno es un factor causal (y no una consecuencia) del daño, introdujeron un receptor en ratones genéticamente modificados. Este receptor es una herramienta quimiogenética que permite aumentar la actividad de las neuronas dopaminérgicas a lo largo del tiempo. Luego les administraron clozapina-N-óxido (CNO) en el agua para lograr estimulación continua durante varias semanas.
“En trabajos previos, activamos transitoriamente estas células con inyecciones de CNO o por otros medios, pero esto solo provocaba breves ráfagas de activación”, dice Katerina Rademacher, estudiante de posgrado en el laboratorio de Nakamura y primera autora del estudio. “Al administrar CNO a través del agua potable, logramos una activación celular relativamente continua, y creemos que esto es importante para modelar lo que sucede en personas con enfermedad de Parkinson”.
Científicos estudian los avances del primer ensayo clínico de trasplante de neuronas obtenidas a partir de células madre para personas con Parkinson.
Principales resultados
Ahora bien, después de activar estas neuronas, los ratones empezaron mostrar en las primeras dos semanas un aumento de actividad durante el ciclo de luz (cuando normalmente están más quietos) y una disminución durante el ciclo de oscuridad, indicando alteraciones en la liberación de dopamina y en los ritmos de actividad-vigilia.
Aunque las neuronas en cuerpos celulares todavía estaban mayormente intactas en ese periodo (tanto en la SNc como en la VTA), la pérdida de axones ya era notable desde la primera semana. Una vez transcurrido el mes (cuatro semanas), comenzó a observarse muerte neuronal en los cuerpos celulares. Las neuronas de la SNc fueron mucho más vulnerables al daño que las de la VTA. Además, las fibras que conectan la SNc con el estriado dorsal fueron las primeras y más gravemente afectadas.
“En respuesta a la activación crónica, creemos que las neuronas podrían intentar evitar el exceso de dopamina (que puede ser tóxico) disminuyendo la cantidad de dopamina que producen”, explica Rademacher. “Con el tiempo, las neuronas mueren, lo que finalmente provoca niveles insuficientes de dopamina en las áreas cerebrales que facilitan el movimiento”.